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自身免疫性疾?。ˋID）是一類因免疫系統(tǒng)誤攻自身組織而引發(fā)的復(fù)雜病癥，近年來其發(fā)病率呈顯著上升趨勢。從甲狀腺疾病到系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），這類疾病已覆蓋100 余種病癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本文將深入探討自身免疫疾病藥物研發(fā)的前沿進展，并聚焦 SLE 的臨床檢測策略，為該領(lǐng)域的研究與實踐提供全面參考。
圖1 自免疾病示意圖
PART 01
自身免疫疾病藥物研發(fā)：從傳統(tǒng)到創(chuàng)新的跨越
藥物發(fā)展歷程與格局
自身免疫疾病的藥物治療已歷經(jīng)數(shù)次革新。早期以激素和免疫抑制劑為主要手段，雖能緩解癥狀，但存在明顯的全身副作用。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，小分子靶向藥物和生物藥逐漸成為主流，特別是以細胞因子、受體和信號分子為靶點的生物制劑，展現(xiàn)出優(yōu)異的療效和安全性。
圖2 全球自免藥物首次獲批時間軸
從全球藥物獲批時間軸（圖2）來看，自 20 世紀(jì) 90 年代起，生物制劑陸續(xù)登上舞臺。1998 年，首個抗 TNF-α 單抗英夫利昔單抗獲批用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，開啟了生物治療的新紀(jì)元。此后，針對 IL-6、IL-17 等靶點的藥物相繼問世，不斷豐富治療選擇。
新型治療手段的突破
圖3 新型治療手段示意圖
· 雙抗藥物：精準(zhǔn)調(diào)控免疫平衡
雙特異性抗體（雙抗）能夠同時結(jié)合兩個不同的抗原或抗原表位，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)。在自身免疫疾病領(lǐng)域，雙抗可靶向調(diào)節(jié)免疫細胞的相互作用，如同時抑制促炎因子和激活調(diào)節(jié)性 T 細胞，從而在降低炎癥反應(yīng)的同時避免過度免疫抑制。
· CAR-T 細胞治療：個體化免疫干預(yù)
CAR-T 細胞療法在自身免疫疾病中的應(yīng)用是近年來的研究熱點。與腫瘤治療不同，自身免疫疾病中的 CAR-T 療法旨在清除異?；罨拿庖呒毎?SLE 中的異常 B 細胞。全球已有多項 CAR-T 治療狼瘡的臨床管線進入研究階段，初步結(jié)果顯示其具有良好的安全性和療效潛力。
· 基因治療：從根源修正免疫異常
基因治療為自身免疫疾病的根治帶來希望。通過基因編輯技術(shù)修正導(dǎo)致免疫失衡的基因突變，或通過基因遞送技術(shù)調(diào)節(jié)免疫相關(guān)基因的表達，有望從根本上糾正免疫系統(tǒng)的異常。例如，針對某些遺傳性自身免疫疾病，基因治療可實現(xiàn) “一次治療，長期有效” 的目標(biāo)。
PART 02
SLE 臨床檢測策略：多維度精準(zhǔn)監(jiān)測
PK與PD檢測：細胞與分子水平的雙重把控
圖4 細胞與分子水平示意圖
· 流式細胞術(shù)：細胞水平的精準(zhǔn)分析
流式細胞術(shù)在 SLE 的 PK（藥代動力學(xué)）和 PD（藥效動力學(xué)）檢測中具有不可替代的作用。通過對 T 細胞和 B 細胞的分型檢測，可實時監(jiān)測疾病活動性和評估預(yù)后。例如，監(jiān)測 T 細胞亞群（如 Th17 細胞）的變化能反映疾病進展，而 B 細胞清除療法的效果可通過 B 細胞數(shù)量和活性的檢測來評估。
熙寧生物在淋巴細胞亞群檢測方面積累了豐富經(jīng)驗，可檢測包括 CD45、CD3、CD4、CD8、CD19 等在內(nèi)的多種標(biāo)志物，涵蓋 TBNK 細胞、Treg 細胞、單核細胞及活化指標(biāo)等。檢測穩(wěn)定性良好，如 TBNK 檢測在 RT&2-8℃條件下可穩(wěn)定 14 天，-70℃凍存可穩(wěn)定 12 個月。
· PCR 技術(shù)：分子水平的定量分析
實時熒光定量 PCR（qPCR）和數(shù)字 PCR（dPCR）為 SLE 的分子水平檢測提供了強大工具。通過檢測特定基因的拷貝數(shù)變化，可評估藥物對靶點基因的調(diào)控作用。熙寧生物采用 Thermo QuantStudio 5 和 Stilla Naica Crystal 等先進設(shè)備，建立了完善的 qPCR 和 dPCR 檢測體系，方法學(xué)驗證涵蓋準(zhǔn)確度、精密度、特異性等多個維度，確保檢測結(jié)果的可靠性。
· LBA 技術(shù)：蛋白水平的動態(tài)監(jiān)測
配體結(jié)合分析（LBA）技術(shù)，如 ELISA、MSD 等，可用于檢測 SLE 患者血清中的蛋白類生物標(biāo)志物。對于低濃度蛋白的檢測，超靈敏 LBA 方法（如 Simoa）展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，可實現(xiàn) fg/ml 級別的檢測靈敏度，滿足早期臨床試驗中對微量生物標(biāo)志物的檢測需求。
免疫原性與生物標(biāo)志物檢測：安全性與療效的雙重保障
· 免疫原性檢測：多層級風(fēng)險評估
免疫原性是生物藥研發(fā)中不可忽視的問題。熙寧生物建立了基于風(fēng)險的多層級檢測策略，包括 ADA（抗藥物抗體）檢測和 NAb（中和抗體）檢測。ADA 檢測采用橋接法和競爭法相結(jié)合的方式，通過酸化處理、固相載體提純等多種前處理手段，有效提高藥物耐受性和檢測靈敏度。NAb 檢測則根據(jù)藥物作用機制選擇細胞法或非細胞法，確保檢測方法的適用性和準(zhǔn)確性。
· 生物標(biāo)志物檢測：多維度疾病監(jiān)測
生物標(biāo)志物在 SLE 的診斷、預(yù)后評估和療效監(jiān)測中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。熙寧生物可檢測 40 余種細胞因子，涵蓋 IFN-γ、TNF-α、IL-6 等促炎因子，采用 MSD、Luminex 等多種平臺，實現(xiàn) pg/ml 甚至 fg/ml 級別的檢測靈敏度。此外，針對 SLE 特異性指標(biāo)，如抗核抗體譜（包括 Anti-dsDNA、Anti-Smith 等）、補體 C3/C4、CRP 等，建立了完善的檢測方法，為 SLE 的精準(zhǔn)診療提供全面支持。
PART 03
SLE 特色檢測指標(biāo)：精準(zhǔn)診療的關(guān)鍵
抗核抗體譜：SLE 診斷的 “金標(biāo)準(zhǔn)”
抗核抗體（ANAs）檢測是診斷 SLE 的重要手段，其中抗 dsDNA 抗體和抗 Sm 抗體具有較高的特異性。采用 Luminex 平臺的多重流式熒光發(fā)光法，可同時檢測多種 ANAs，提高診斷效率。研究顯示，SLE 患者血清 ANA 總抗體陽性率可達 100%，抗 dsDNA 抗體滴度與疾病活動性密切相關(guān)，可作為監(jiān)測疾病進展的重要指標(biāo)。
補體 C3/C4：疾病活動度的 “晴雨表”
補體 C3 和 C4 水平在 SLE 活動期顯著降低，與疾病活動度指數(shù)（SLEDAI-2000）呈負(fù)相關(guān)。檢測補體水平不僅有助于 SLE 的診斷，還可用于評估疾病活動度和預(yù)測轉(zhuǎn)歸。熙寧生物采用生化分析平臺，通過免疫透射比濁法檢測補體 C3 和 C4，線性范圍分別為 0.04~3.3 g/L 和 0.016~0.844 g/L，滿足臨床檢測需求。
CRP：炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)
超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）作為炎癥和組織損傷的敏感指標(biāo)，在 SLE 患者中升高提示炎癥活動或合并感染。動態(tài)監(jiān)測 CRP 水平可指導(dǎo)治療方案調(diào)整，評估治療效果。此外，CRP 水平升高還與 SLE 患者心血管事件風(fēng)險增加相關(guān)，定期檢測有助于降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。
PART 04
結(jié)語：精準(zhǔn)檢測助力自身免疫疾病診療新突破
圖5 精準(zhǔn)治療示意圖
自身免疫疾病藥物研發(fā)正朝著更加精準(zhǔn)、個體化的方向發(fā)展，從單抗到雙抗，從 CAR-T 細胞治療到基因治療，新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)為患者帶來了新的希望。與此同時，臨床檢測策略的完善對于藥物研發(fā)和疾病診療至關(guān)重要。
熙寧生物|精翰生物作為專注于醫(yī)藥研發(fā)的一站式檢測分析服務(wù)平臺，在自身免疫疾病領(lǐng)域積累了豐富的檢測經(jīng)驗，建立了涵蓋流式細胞術(shù)、PCR、LBA 等多種技術(shù)平臺的全面檢測體系，可提供從 PK/PD 檢測到免疫原性分析、從通用型指標(biāo)到 SLE 特異性標(biāo)志物檢測的全方位服務(wù)。未來，隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新和檢測方法的持續(xù)優(yōu)化，精準(zhǔn)檢測將為自身免疫疾病的診療帶來更多突破，助力新藥研發(fā)，造福廣大患者。
如果您想了解更多關(guān)于自身免疫疾病檢測的信息，歡迎聯(lián)系熙寧生物，我們將為您提供專業(yè)的技術(shù)支持和優(yōu)質(zhì)的服務(wù)。
