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在藥代動(dòng)力學(xué)非房室分析（NCA）中，濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）是量化藥物總暴露量的關(guān)鍵參數(shù)。它通常與Cmax一起用于評(píng)估系統(tǒng)藥物暴露，并在生物等效性試驗(yàn)中作為統(tǒng)計(jì)比較的核心指標(biāo)。AUC的計(jì)算方法雖基于簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)原理，但方法選擇可能引入細(xì)微差異，需特別注意。
PART 01
AUC計(jì)算方法
線性梯形法
線性梯形法通過(guò)在濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)之間應(yīng)用線性插值來(lái)估計(jì)AUC。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是用直線連接相鄰的濃度，形成梯形，并將它們的面積相加，計(jì)算總AUC。對(duì)于給定的時(shí)間間隔（t1 - t2）， AUC計(jì)算為：
這里前兩項(xiàng)代表時(shí)間間隔內(nèi)的平均濃度，而（t1 - t2）則是該時(shí)間間隔的持續(xù)時(shí)間。線性法在整個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)應(yīng)用平均濃度。
線性梯形計(jì)算簡(jiǎn)單，但可能高估AUC，因未考慮藥物消除呈指數(shù)下降特性。
對(duì)數(shù)梯形法
對(duì)數(shù)梯形法利用濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)之間的對(duì)數(shù)插值計(jì)算AUC。這種方法在濃度下降時(shí)更為適用，因?yàn)橐浑A藥物消除遵循指數(shù)下降，在對(duì)數(shù)尺度上呈線性。對(duì)于給定的時(shí)間間隔（t1—t2）， AUC計(jì)算為：
該方法假設(shè)C1 > C2，并提供兩種濃度的對(duì)數(shù)平均值。與線性方法類似，將平均濃度乘以時(shí)間間隔。
下圖說(shuō)明了線性梯形法和對(duì)數(shù)梯形法的區(qū)別。藍(lán)線表示藥物濃度的真實(shí)單指數(shù)下降，紅線表示使用線性梯形法估計(jì)的AUC。由于線性梯形法假設(shè)采樣點(diǎn)之間呈直線下降（在16和20 h），因此它高估了藥物暴露。
對(duì)數(shù)梯形法對(duì)于降低濃度更準(zhǔn)確，因?yàn)樗紤]了藥物消除的指數(shù)性質(zhì)；但當(dāng)采樣點(diǎn)間隔很近時(shí)，這種方法與線性梯形方法之間的差異不明顯。
線性-對(duì)數(shù)梯形法
這是前兩種方法的結(jié)合。當(dāng)濃度增加時(shí)（如在吸收階段），使用線性梯形法。當(dāng)濃度下降時(shí)（如在消除階段），使用對(duì)數(shù)梯形法。這種方法被認(rèn)為是最“準(zhǔn)確”的，因?yàn)榫€性方法是藥物吸收的最佳近似值，而在藥物消除過(guò)程中，對(duì)數(shù)下降的最佳模型是對(duì)數(shù)梯形方法。
部分AUC
部分AUC 是指藥時(shí)曲線下面積（AUC）在特定時(shí)間區(qū)間（而非整個(gè)觀測(cè)周期）內(nèi)的計(jì)算值?？梢杂脕?lái)衡量藥物的在體內(nèi)的部分暴露量。部分AUC的計(jì)算方法與完整AUC類似，但涉及插值和外推問(wèn)題，尤其是在所選時(shí)間點(diǎn)不是實(shí)際采樣點(diǎn)（如計(jì)算 AUC0–1.5h，但 1.5 h 未采血），曲線末端外推（如計(jì)算 AUC0–24h，但最后采樣點(diǎn)是 12h）。AUC的曲線末端外推我們后面會(huì)講到，這里首先介紹Phoenix WinNonlin中不同AUC計(jì)算方法及其插值規(guī)則。
Phoenix WinNonlin中的AUC計(jì)算方法
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線性對(duì)數(shù)梯形（Linear Log Trapezoidal）：使用線性梯形法直到Cmax，然后對(duì)曲線的剩余部分切換到對(duì)數(shù)梯形法。在計(jì)算Cmax之后的部分AUC時(shí)，使用對(duì)數(shù)插值估計(jì)濃度，其他情況應(yīng)用線性插值。
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線性梯形線性插值（Linear Trapezoidal Linear Interpolation）：采用線性梯形法進(jìn)行AUC的所有計(jì)算。對(duì)于部分AUC，使用線性插值估計(jì)濃度，并在最后觀察到的濃度之后使用線性外推。
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線性上升對(duì)數(shù)下降（Linear Up Log Down）：濃度遞增時(shí)采用線性梯形法，濃度遞減時(shí)采用對(duì)數(shù)梯形法。對(duì)于部分AUC，如果周圍濃度增加，則采用線性插值，而如果濃度降低，則采用對(duì)數(shù)插值。該方法不依賴于Cmax，使其對(duì)具有雙峰的剖面更加靈活。
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線性梯形線性/對(duì)數(shù)插值（Linear Trapezoidal Linear/Log Interpolation）：采用線性梯形法進(jìn)行AUC計(jì)算。該方法與純線性梯形線性插值法的區(qū)別在于——當(dāng)所選部分AUC的端點(diǎn)不是采樣點(diǎn)時(shí)（例如在Cmax之后的點(diǎn)），將采用對(duì)數(shù)插值法進(jìn)行插值補(bǔ)點(diǎn)。
Phoenix WinNonlin中不同AUC計(jì)算方法的比對(duì)
PART 02
AUC外推（AUC0-∞）
標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)AUC0-t表示從0時(shí)刻到最后可測(cè)濃度的藥物暴露量。但在此時(shí)間點(diǎn)之后的藥物暴露情況如何？為全面評(píng)估總藥物暴露量，需通過(guò)外推法估算超出末次觀測(cè)濃度的部分AUC（AUCt-∞）。
AUC外推法用于估算藥物從最后可測(cè)時(shí)間點(diǎn)到無(wú)限時(shí)間的暴露量（AUCt-∞），從而得到完整的藥物總暴露量（AUC0-∞）。這一計(jì)算基于三個(gè)關(guān)鍵假設(shè)：首先，藥物在末次可測(cè)濃度后遵循單指數(shù)衰減規(guī)律；其次，末端消除速率常數(shù)（λz）能夠被準(zhǔn)確估算并保持穩(wěn)定；最后，在末端相中消除是影響藥物濃度的唯一主導(dǎo)過(guò)程。通常情況下這些假設(shè)成立，因?yàn)榈蜐舛葧r(shí)藥物多呈單指數(shù)消除，且吸收和分布過(guò)程在末端相前已基本完成。
外推部分的AUC可通過(guò)公式AUCt-∞ = Clast/kel計(jì)算，其中Clast為末次可測(cè)濃度，kel為消除速率常數(shù)。將此外推值與實(shí)測(cè)AUC0-t相加即得到總暴露量AUC0-∞。為評(píng)估外推結(jié)果的可靠性，需要計(jì)算外推部分占總AUC的百分比（%AUCextrap）。若該比例超過(guò)20-30%，則表明AUC0-∞的可靠性可能存在問(wèn)題，這通常是由于末端相數(shù)據(jù)不足或Clast接近檢測(cè)限所致。
為提高外推結(jié)果的準(zhǔn)確性，建議延長(zhǎng)采樣時(shí)間以獲得更多末端相數(shù)據(jù)點(diǎn)，從而更精確地估算λz。若外推占比過(guò)高，則需謹(jǐn)慎解讀AUC0-∞，必要時(shí)可考慮采用截?cái)郃UC（AUC0-t）作為替代指標(biāo)。
PART 03
總結(jié)
AUC計(jì)算方法的選擇及其外推結(jié)果是藥代動(dòng)力學(xué)分析的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其準(zhǔn)確性直接影響藥物暴露量評(píng)估的可靠性。 在實(shí)際應(yīng)用中，采樣頻率、計(jì)算方法的選擇以及外推驗(yàn)證都會(huì)對(duì)AUC結(jié)果產(chǎn)生重要影響。以下將對(duì)這些關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)總結(jié)：
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高頻采樣（時(shí)間點(diǎn)密集）：不同方法差異小，因濃度間隔小。
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低頻采樣（時(shí)間點(diǎn)稀疏）：方法選擇尤為關(guān)鍵——線性法在消除階段可能高估AUC（假設(shè)直線下降），而對(duì)數(shù)法在吸收階段可能低估AUC。
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部分AUC（特定時(shí)間區(qū)間的藥物暴露量）同樣受計(jì)算方法影響。由于常需估算未采樣時(shí)間點(diǎn)的濃度，非房室分析通過(guò)插值實(shí)現(xiàn)，其準(zhǔn)確性依賴于所選方法（線性或?qū)?shù)假設(shè)）。
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最優(yōu)方法：Linear-Up/Log-Down法（吸收階段用線性法，消除階段用對(duì)數(shù)法）通常最準(zhǔn)確，因其更貼合藥物動(dòng)力學(xué)特征。
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外推AUC需驗(yàn)證假設(shè)并評(píng)估可靠性，高外推占比時(shí)謹(jǐn)慎解讀數(shù)據(jù)，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以提高準(zhǔn)確性。
PART 04
熙寧生物臨床藥理服務(wù)平臺(tái)
熙寧生物臨床藥理服務(wù)平臺(tái)，專注于創(chuàng)新藥（涵蓋生物大分子及小分子）的臨床藥理學(xué)研究，擁有豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)的技術(shù)能力。我們提供全方位的臨床藥理學(xué)服務(wù)，包括：
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PK NCA分析：采用WinNonlin軟件非房室模型（NCA）計(jì)算PK參數(shù)，結(jié)合SAS和R等專業(yè)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)編程，確保分析結(jié)果精準(zhǔn)可靠。
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實(shí)時(shí)分析支持劑量爬坡：通過(guò)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)分析，為SMC會(huì)議提供科學(xué)依據(jù)，優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
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臨床藥理學(xué)研究設(shè)計(jì)與方案撰寫：基于客戶需求，定制化設(shè)計(jì)研究方案，確保科學(xué)性和合規(guī)性。
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完整PK/PD統(tǒng)計(jì)分析及CSR撰寫：提供生物分析檢測(cè)到統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告生成的一站式服務(wù)，確保高效交付。
平臺(tái)配備資深的臨床藥理專家、專業(yè)統(tǒng)計(jì)師及統(tǒng)計(jì)編程團(tuán)隊(duì)，能夠?qū)y(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的數(shù)據(jù)進(jìn)行深度解讀，提供專業(yè)的洞見和建議。我們嚴(yán)格按照CDISC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)編程，確保交付成果符合NMPA、FDA等國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，助力藥物快速通過(guò)審批。
PART 05
我們的優(yōu)勢(shì)
● 在生物大分子領(lǐng)域，我們擁有豐富的PK統(tǒng)計(jì)分析經(jīng)驗(yàn)，涵蓋 CAR-T細(xì)胞療法、單抗、雙抗、ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）等藥物類型，能夠精準(zhǔn)分析其非線性動(dòng)力學(xué)特征、靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置（TMDD）等特殊機(jī)制。
● 對(duì)小分子藥物，我們深入分析其吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性，全面評(píng)估其藥代動(dòng)力學(xué)行為。
熟練使用 SAS 和 R 進(jìn)行數(shù)據(jù)編程，生成高度定制化的高質(zhì)量圖表，相比 WinNonlin 的基礎(chǔ)功能，R 和 SAS 在靈活性和可視化效果上更具優(yōu)勢(shì)，確保數(shù)據(jù)呈現(xiàn)清晰直觀。
憑借高效的團(tuán)隊(duì)協(xié)作和先進(jìn)的技術(shù)工具，我們能夠快速響應(yīng)客戶需求，提供高效、精準(zhǔn)的交付成果，助力藥物研發(fā)加速推進(jìn)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Certara. "Extrapolating AUC to Infinity." Certara Knowledge Base. Accessed 29 July 2025.
[2] Certara. "Calculating AUC: Linear and Log-Linear." Certara Knowledge Base. Accessed 29 July 2025.
